PEETERS ONLINE JOURNALS
Peeters Online Bibliographies
Peeters Publishers
this issue
  previous article in this issue

Document Details :

Title: Het cytochroom-P450-enzymsysteem: genetisch polymorfisme en geneesmiddeleninteracties
Author(s): BELPAIRE FM
Journal: Tijdschrift voor Geneeskunde
Volume: 58    Issue: 10   Date: 2002   
Pages: 710-718
DOI: 10.2143/TVG.58.10.5001340

Abstract :
Na een korte discussie over de huidige kennis in verband met cytochroom-P450-iso-enzymen, worden in dit overzicht de meest belangrijke oorzaken van variatie in de afbraak van geneesmiddelen door cytochroom P450 (CYP) besproken, nl. genetische factoren en geneesmiddeleninteracties. Meerdere cytochroom-P450-iso-enzymen zijn betrokken bij het oxidatief metabolisme van vele geneesmiddelen. Bij de mens werden een twintigtal P450-iso-enzymen geïdentificeerd en geklasseerd in families en subfamilies op basis van aminozuursequenties. Genetische en omgevingsfactoren kunnen de expressie van deze iso-enzymen beïnvloeden. Sommige van deze iso-enzymen, nl. CYP2D6 en CYP2C19, vertonen genetisch polymorfisme. Naargelang de aan- of afwezigheid van het normale gen worden twee geno- of fenotypen in de populatie gezien, de trage en snelle metaboliseerders. Trage metaboliseerders zijn in het algemeen gevoeliger voor bijwerkingen van geneesmiddelen met nauwe toxisch-therapeutische marge; indien een actieve metaboliet wordt gevormd, kan het effect bij hen verminderd zijn. Bij snelle metaboliseerders kunnen interacties (remming of inductie) optreden tussen geneesmiddelen die door hetzelfde of door een verschillend iso-enzym worden afgebroken.
Door een beter inzicht in de kennis van de moleculaire biologie en de genetica van deze iso-enzymen is het mogelijk belangrijke genetische invloeden en geneesmiddelen-
interacties te voorspellen.





Cytochrome P450: Genetic polymorphism and drug interactions
This overview describes our current knowledge of cytochrome P450 isoenzymes (CYPs) and the various factors modulating them like genetic variability and drug-drug interactions. Various CYPs are responsible for the oxidative metabolism of drugs. Over 20 different human P450 isoenzymes have been identified and classified in families, subfamilies and individual enzymes. Genetic and environmental factors can influence the expression of these isoenzymes.
Genetic polymorphism has been described for CYP2D6 and CYP2C19. Two geno- or phenotypes in the population, the extensive and poor metabolizers, can be distinguished according to the presence or absence of the normal gene. Poor metabolizers are in general more sensitive to adverse effects of drugs with a narrow therapeutic window; for prodrugs, where an active metabolite is formed, the pharmacological effect can be reduced. The ability of a single CYP to metabolise multiple substrates is responsible for a large number of drug-drug interactions associated with CYP inhibition.
In addition, drug interactions can also occur as a result of the induction of several human CYPs following long term drug treatment. The clinical significance of a metabolic drug interaction depends on the magnitude of the change in the concentration of the active species (parent drug and/or active metabolites) at the site of pharmacological action and the therapeutic index of the drug. A better insight in the knowledge of the molecular biology and genetics of the isoenzymes helps to predict important genetic factors and drug-drug interactions.

download article




35.153.73.72.